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2006
Un equipo de investigadores del Instituto de Investigaciones Scripps revierte el defecto de la Ataxia de Friedreich, en cultivos celulares, con compuestos recién desarrollados que activan los genes silenciados responsables de esta enfermedad debilitante.
LA JOLLA, CA, Domingo 20 de Agosto, 2006
Un equipo del Instituto de Investigaciones Scripps y de la Facultad de Medicina de la Universidad de California ha desarrollado compuestos que reactivan el gen responsable de la enfermedad neurodegenerativa ataxia de Friedreich, ofreciendo la esperanza de un tratamiento eficaz para esta devastadora enfermedad y con frecuencia mortal.
Los resultados de la investigación se publicarán el 20 de Agosto en un avance, en la versión "online" de la revista Nature Chemical Biology. En el nuevo estudio, los investigadores han probado una variedad de compuestos que inhiben una clase de enzimas, conocidas como histonas deacetilasas, en una línea celular derivada de células sanguíneas de un afectado por ataxia de Friedreich. Uno de estos inhibidores tuvo el efecto de reactivar el gen de la frataxina, el cual está silenciado en la enfermedad. Los investigadores, entonces, intentaron mejorar esta molécula por síntesis de nuevos derivados, identificando compuestos que deberían reactivar el gen de la frataxina en células sanguíneas obtenidas de 13 pacientes con AF.
De hecho, uno de los compuestos que los investigadores sintetizaron para ser probados logró la reactivación del gen de la frataxina en el 100% de las células ensayadas. "Esto es maravilloso", dice Joel Gottesfeld, profesor del departamento de Biología Molecular del Instituto de Investigaciones Scripps y líder del proyecto. "He conocido a los padres de muchos niños afectados por la enfermedad y a algunos de los pacientes y sería casi un sueño ser capaz de ayudarles."
"El trabajo del Dr. Gottesfeld sostiene la gran promesa de un beneficio terapéutico real para los pacientes con AF", dijo Ron Bartek, presidente de la Alianza para la Investigación de la Ataxia de Friedreich (FARA). "Este descubrimiento parece ser nuestra única forma, a corto plazo, de incrementar significativamente la expresión del gen de la frataxina. FARA se complace de haber sido capaz de financiar este importante trabajo".
Ataxia de Friedreich, una enfermedad debilitante.
Entorno a uno de cada 20000-50000 personas en los Estados Unidos tiene AF, causada por un defecto genético que impide la producción adecuada de la proteína frataxina. En las células neuronales y musculares, la frataxina es esencial para el funcionamiento adecuado de la mitocondria, el productor de energía de la célula. Las bajas concentraciones de la proteína conducen a la degeneración del tejido nervioso en la médula espinal y en los nervios que controlan los movimientos musculares de brazos y piernas.
Los síntomas específicos, que aparecen normalmente por primera vez a edades comprendidas entre los 5 y los 15 años, incluyen problemas en la marcha, coordinación reducida en las manos y habla confusa. La enfermedad, también típicamente, conduce a escoliosis, enfermedad cardiaca y diabetes. La mayoría de los afectados por AF quedan confinados en sillas de rueda y mueren a una edad adulta temprana, debido que se asocia a enfermedad cardiaca.
El defecto genético implica numerosas repeticiones adicionales en el DNA de un patrón de triplete GAA-TTC que impide la expresión del gen de la frataxina. Mientras que en las células normales se contienen de 6 a 34 repeticiones, pueden llegar a tenerse tantas como 1700. A mayor número de tripletes contenidos en el DNA, los síntomas aparecen más temprano y con mayor severidad.
Otras enfermedades, incluidas la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelares, están también unidas a la repetición de tripletes. Solamente los individuos que llevan el defecto de la AF en ambos alelos, que son homocigotos para la condición, sufren la enfermedad. Aquellos individuos que son heterocigotos, con un único alelo defectuoso, producen la mitad de frataxina de lo que es normal, pero no sufren los síntomas de la enfermedad. Esto sugiere que un tratamiento para la AF no necesita elevar la producción de frataxina hasta las concentraciones normales para ser efectiva. Gottesfeld indica que las repeticiones que causan la ataxia de Friedreich están en una región del gen que no codifica para la proteína frataxina, por lo que revertiendo el silenciamiento del gen puede ser todo lo que sea necesario para tratar la enfermedad.
Una nueva teoría.
Los investigadores continúan trabajando para comprender las razones por las que las repeticiones de triplete impiden la transcripción del gen de la frataxina, mientras que el gen en sí mismo permanece intacto. Aunque se han propuesto otras teorías, las nuevas investigaciones apoyan una explicación conocida como "teoría del código de histona". Las histonas son proteínas, siendo el constituyente principal de los nucleosomas alrededor del cual el DNA se enrolla en las células.
La nueva teoría sugiere que las histonas deben contener ciertas entradas químicas, incluyendo grupos acetilos, para que el nucleosoma asuma la formación que permita la expresión de los genes allí empaquetados. Una idea sugerida por los autores del artículo es que los tripletes causan una estructura del DNA inusual que atrae proteínas como la histona deacetilasa (HDACs), eliminando grupos acetilo críticos de las histonas, empaquetando las histonas en una forma inactiva denominada heterocromatina, lo que en última instancia conduce al silenciamiento del gen de la frataxina.
Basados en esta teoría, Gottesfeld y sus colegas comenzaron a buscar compuestos que pudieran bloquear la HDACs con el fin de reactivar la producción de frataxina. A los investigadores les fue posible disponer de una serie de productos comerciales, debido a que muchos inhibidores HDAC han sido desarrollados como herramientas para las investigaciones en biología molecular y como potenciales tratamientos del cáncer. Aunque la AF afecta a células neuronales y musculares, éstas no están aún disponibles para la investigación. Por ello, el grupo trabajó con células sanguíneas blancas, linfocitos, que se obtienen fácilmente de muestras de sangre y de los que puede evitarse su división, consiguiendo con ellos una aproximación razonable.
Los experimentos revelan que un inhibidor HDAC, denominado BML-210, revertía la formación de heterocromatina en linfocitos cultivados de pacientes con AF e incrementaba la producción del RNA mensajero (mRNA) de frataxina, un precursor de la producción de la proteína, aunque no de forma suficiente para llevar a una producción normal de proteína. A continuación, los investigadores modificaron químicamente el BML-210 para producir una variedad de análogos cuyos efectos sobre las células fuera probada.
Una clase de análogos produjo un incremento de 2-3 veces en la cantidad de frataxina transcrita, hasta la completa reactivación del gen de la frataxina en un asombroso 100% de las células, procedentes de 13 pacientes afectados por la AF.
"Nunca falló", dice Gottesfeld. Similar reactivación terapéutica de un gen silenciado solo se ha conseguido para un puñado enfermedades. Es importante destacar, que la serie de inhibidores HDAC que han sido probados no han resultado tóxicos de manera uniforme para los linfocitos y no afecta significativamente a la velocidad de crecimiento de las células. Los estudios en curso, en animales, no han revelado ninguna toxicidad. Si el resultado de las pruebas con animales continúan siendo positivas, dijo Gottesfeld, los inhibidores de la HDAC podrían utilizarse en ensayos clínicos con humanos para el tratamiento de la AF tan pronto como en un plazo de 18 meses. "La FARA está verdaderamente entusiasmada en reunir financiación adicional", señaló Bartek, "para que los compuestos del Dr. Gottesfeld pasen a considerarse medicamentos preclínicas y entren a formar parte de ensayos clínicos tan pronto como esto sea posible".
Desde hace tiempo se persiguen otros tratamientos para la AF que mejoren los síntomas de la enfermedad, más que para solucionar el orígen de la baja producción de frataxina. También han sido desarrollados otros compuestos que incrementan la expresión de la proteína de frataxina, pero que son normalmente demasiado tóxicos para su uso terapéutico. Las terapias génica o celular pueden ser capaces de incrementar la producción de frataxina, pero probablemente quedan muchos años para que sean una opción.
"Nuestras pequeñas moléculas ofrecen una aproximación terapéutica a seguir en el corto plazo", dijo Gottesfeld. Además de Gottesfeld, los autores del nuevo estudio, titulado "Inhibidores de la histona deacetilasa revierten el silenciamiento génico en la ataxia de Friedreich", son David Herman, Kai Jenssen, Ryan Burnett y Elisabetta Soragni, también del Instituto de Investigaciones Scripps y Susan Perlman de la Facultad de Medicina de la Universidad de California - Los Ángeles. Además de por FARA, el estudio ha sido financiado por becas del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus del Instituto Nacional de la Salud.
Contacto: Keith McKeown 858-784-8134
Sobre el Instituto de Investigaciones Scripps
El Instituto de Investigaciones Scripps es una de las organizaciones de investigación independiente y sin ánimo de lucro más grande del mundo, estando a la vanguardia de las ciencias biomédicas básicas que buscan comprender los procesos más fundamentales de la vida. El Instituto Scripps es reconocido internacionalmente por sus descubrimientos en inmunología, biología molecular y celular, química, neurociencias, enfermedades autoinmunes, cardiovasculares e infecciosas y por el desarrollo de vacunas sintéticas. Se estableción en su actual configuración en 1961, empleando aproximadamente a 3000 científicos, becarios postdoctorales y otros técnicos, estudiantes de doctorado y personal administrativo y de apoyo. La sede del Instituto de Investigaciones Scripps está en La Jolla, California. También incluye Scripps Florida, que centra sus investigaciones en ciencia biomédica básica, descubrimiento de fármacos y desarrollo tecnológico. Actualmente operan de forma provisional en Júpiter. Scripps Florida se trasladará a su campus permanente en el 2009.
Sobre FARA.
La Alianza para la investigación de la Ataxia de Friedreich (FARA) es una organización altruista, sin ánimo de lucro, dedicada a promover investigaciones conducentes al tratamiento y cura de la ataxia de Friedreich. Desde su fundación en 1998 por familiares de afectados de ataxia de Friedreich y científicos, FARA ha proporcionado más de 7 millones de dólares en becas a científicos alrededor de todo el mundo para conseguir tratamientos. http://www.FAResearchAlliance.org
Contacto
Ronald Bartek
President, Friedreich’s Ataxia Research Alliance
(703) 413-4468
fara@FAResearchAlliance.org