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2006

Un gruppo di ricerca dello Scripps Research Institute corregge il difetto dell’atassia di Friedreich in coltura cellulare.

I composti recentemente messi a punto attivano il gene silente responsabile di questa malattia debilitante.

La Jolla, California, 20 agosto 2006

Una equipe dell'Istituto di ricerca Scripps e della University of California School of Medicine ha scoperto dei composti che riattivano il gene responsabile della malattia neurodegenerativa atassia di Friedreich, offrendo la speranza di un trattamento efficace per questa patologia devastante e spesso mortale. I risultati di questa ricerca stanno per essere pubblicati in una versione on-line del giornale Nature Chemical Biology del 20 agosto.

In questo nuovo studio i ricercatori hanno testato una varietà di composti che hanno inibito una classe di enzimi conosciuti come deacetilasi istonica in una linea cellulare derivata dalle cellule del sangue di un malato di atassia di Friedreich. Uno di questi inibitori ha avuto l'effetto di riattivare il gene della fratassina, che è silente nelle persone affette da questa malattia. I ricercatori hanno poi continuato a perfezionare questa molecola tramite la sintesi di nuovi derivati identificando dei composti che hanno riattivato il gene della fratassina nelle cellule del sangue prelevate da 13 pazienti con atassia di Friedreich.

Uno dei composti testati dai ricercatori ha infatti prodotto ciò che ha portato alla riattivazione completa del gene della fratassina nel cento per cento delle cellule esaminate.

"E’ meraviglioso," ha detto Joel Gottesfeld, un professore del dipartimento di ricerca di biologia molecolare dell’Istituto Scripps, a capo del progetto. "Ho conosciuto i genitori di molti bambini affetti da questa malattia ed alcuni pazienti e sarebbe davvero un sogno poterli aiutare."

"Il lavoro del Dott. Gottesfeld è di enorme speranza per una terapia realmente efficace per i pazienti con atassia di Friedreich," ha detto Ron Bartek, presidente della FARA. "Questa scoperta appare come l’unica in grado di portarci a breve ad un aumento significativo della trascrizione del gene della fratassina. La FARA è soddisfatta per aver sostenuto questo importante lavoro.

L’Atassia di Friedreich, una malattia debilitante.

Negli Stati Uniti all’incirca una persona ogni 20.000/50.000 ha l’atassia di Friedreich, una malattia causata da un difetto genetico che impedisce la sufficiente produzione della proteina fratassina. Nelle cellule neuronali e muscolari la fratassina è essenziale per il corretto funzionamento dei mitocondri, i produttori di energia nelle cellule. Bassi livelli della proteina conducono a degenerazione del tessuto nervoso nel midollo spinale e dei nervi che controllano la contrazione dei muscoli nelle braccia e nelle gambe. I sintomi caratteristici, che di solito compaiono tra i cinque e i 15 anni di età, comprendono difficoltà nel camminare, ridotta coordinazione delle mani e cattiva articolazione della parola. La malattia inoltre comporta solitamente l’insorgenza di scoliosi, cardiopatia e diabete. I malati di atassia di Friedreich finiscono in maggioranza sulla sedia a rotelle e muoiono nei primi anni dell’età adulta a causa di problemi cardiaci correlati. Il difetto genetico implica un eccesso di ripetizioni delle triplette GAA-TTC nel DNA del malato che impedisce l'espressione del gene della fratassina. Mentre nelle cellule normali sono presenti dalle 6 alle 34 ripetizioni, in quelle dei malati di atassia di Friedreich ce ne possono essere anche 1.700. Ad un maggiore numero di triplette presenti nel DNA del malato corrispondono una precoce insorgenza dei sintomi e una loro accentuata gravità. Anche molte altre malattie, compreso il morbo di Huntington e le atassie spinocerebellari, sono collegate alle ripetizioni delle triplette. Soltanto coloro che presentano il difetto dell’atassia di Friedreich in entrambe le coppie dei loro alleli, che sono pertanto omozigoti per quel tratto, soffrono di questa condizione. Gli individui eterozigoti, con un solo allele difettoso, producono la metà del livello normale di fratassina ma non accusano i sintomi della malattia. Questo suggerisce che una cura per l’atassia di Friedreich non necessita comunque di innalzare la produzione di fratassina a dei livelli normali per essere effettiva. Gottesfeld ha osservato che le ripetizioni che causano l'atassia di Friedreich si trovano in una regione del gene che non codifica per la proteina fratassina, quindi risolvere l’inattività del gene può essere tutto ciò che è necessario fare per curare la malattia.

Una nuova teoria.

I ricercatori stanno ancora cercando di capire i motivi per i quali le ripetizioni delle triplette impediscono la trascrizione del gene della fratassina, anche se il gene in se’ rimane intatto. Nonostante siano state formulate altre teorie, questa nuova ricerca sostiene una spiegazione conosciuta come "teoria del codice istonico".

Gli istoni sono delle proteine che rappresentano il principale costituente dei nucleosomi intorno a cui il DNA è avvolto all’interno delle cellule. La nuova teoria suggerisce che gli istoni contengono determinate strutture chimiche, compresi i gruppi acetile, le quali fanno sì che i nucleosomi assumano la conformazione che permette ai geni in essi contenuti di essere espressi.

Un'idea suggerita dagli autori dello studio è che le triplette causano una struttura insolita del DNA che attrae proteine quali la deacetilasi istonica (HDACs), la quale elimina dagli istoni gruppi critici acetile, impacchettando gli istoni in una forma inattiva denominata eterocromatina ed infine portando al silenziamento del gene della fratassina.

Sulla base di questa teoria Gottesfeld ed i suoi colleghi hanno iniziato a cercare dei composti in grado di bloccare l’HDACs con l'obiettivo di riattivare la produzione della fratassina. I ricercatori hanno potuto avvalersi di una gamma di prodotti già disponibili in commercio poiché molti inibitori dell’HDAC sono stati sviluppati come strumento di ricerca in biologia molecolare e come potenziali trattamenti contro il cancro.

Sebbene l’atassia di Friedreich colpisca le cellule neuronali e muscolari queste non sono facilmente disponibili per la ricerca. Il gruppo ha quindi lavorato con i globuli bianchi, o linfociti, che vengono ottenuti facilmente dai campioni di sangue evitando di separarli, il ché li rende una valida alternativa.

Gli esperimenti hanno evidenziato che un inibitore dell’HDAC, denominato BML-210, ha effettivamente invertito la formazione dell'eterocromatina nei linfociti coltivati derivati da pazienti con atassia di Friedreich ed ha aumentato la produzione del RNA messaggero della fratassina (mRNA), un precursore nella produzione della proteina, anche se non in quantità sufficiente per portare la produzione della proteina ai livelli normali. Successivamente i ricercatori hanno modificato chimicamente il BML-210 per produrre una varietà di composti analoghi, i cui effetti sulle cellule sono stati esaminati in un secondo tempo.

Una classe di composti analoghi è stata in grado di produrre un aumento di ben due-tre volte nella capacità di trascrizione della fratassina, con una riattivazione completa del gene della fratassina nel sorprendente cento per cento delle cellule prelevate da 13 pazienti con atassia di Friedreich.

"Non hanno mai fallito" ha detto Gottesfeld. Tale riattivazione terapeutica di un gene silente è stata realizzata soltanto per pochissime altre malattie. Fattore molto importante, gli inibitori dell’HDAC hanno inoltre uniformemente dimostrato di non essere nocivi per i linfociti e di non alterare significativamente il tasso di crescita delle cellule.

Gli studi sugli animali in corso non hanno tra l’altro evidenziato alcuna tossicità. Se i risultati relativi agli studi sugli animali rimarranno positivi, ha detto Gottesfeld, gli inibitori dell’HDAC potrebbero passare alla fase di sperimentazione sugli esseri umani come terapia per l’atassia di Friedreich entro i prossimi 18 mesi.

"La FARA è davvero entusiasta di poter fornire ulteriore supporto," ha aggiunto Bartek "per far entrare i composti del Dott. Gottesfeld nella fase preclinica finalizzata alla preparazione di farmaci e nei trial clinici il più rapidamente possibile."

Altre terapie per l’atassia di Friedreich in fase di studio mirano in gran parte a curare maggiormente i sintomi della malattia piuttosto che affrontare la causa principale della bassa produzione di fratassina. Sono in via di sperimentazione ulteriori composti che aumentano l'espressione della proteina fratassina ma probabilmente sono troppo tossici per un uso terapeutico.

Le terapie geniche o le cure a base di cellule staminali potranno essere eventualmente disponibili per aumentare la produzione della fratassina ma probabilmente per queste opzioni si dovranno aspettare molti anni.

"Le nostre piccole molecole offrono un approccio terapeutico perseguibile a breve termine" ha affermato Gottesfeld. Oltre a Gottesfeld, gli autori di questo nuovo studio, intitolato "gli inibitori della deacetilasi istonica correggono il silenziamento del gene dell’atassia di Friedreich," sono David Herman, Kai Jenssen, Ryan Burnett ed Elisabetta Soragni, anch’essi dell’Istituto di ricerca Scripps e Susan Perlman della University of California School of Medicine, Los Angeles. Oltre al contributo finanziario della FARA questo studio si è avvalso delle sovvenzioni giunte dal National Institute of Neurological Diseases and Stroke of the National Institutes of Health.

Contatto: Keith McKeown 858-784-8134

In merito allo Scripps Research Institute [ Istituto di ricerca Scripps ].

L’Istituto di ricerca Scripps è, a livello mondiale, una delle più grandi organizzazioni indipendenti e no profit di ricerca biomedica, all’avanguardia nella scienza biomedica di base che cerca di comprendere i più importanti processi della vita. E’ riconosciuto internazionalmente per le sue scoperte nel campo dell’immunologia, della biologia molecolare e cellulare, della chimica, delle neuroscienze nonchè per lo studio delle malattie autoimmuni, cardiovascolari e infettive e per la elaborazione di vaccini sintetici. Fondato nella sua attuale configurazione nel 1961, impiega circa 3000 scienziati, borsisti post-dottorato, tecnici scientifici, studenti col titolo di dottorato e personale di supporto amministrativo e tecnico. La sua sede centrale è a La Jolla, in California. Include anche lo Scripps Florida i cui ricercatori si occupano principalmente di scienza biomedica di base, della scoperta di farmaci e di sviluppo tecnologico. Attualmente operativo per motivi contingenti nella città di Jupiter, lo Scripps Florida traslocherà nella sua sede permanente nel 2009.

In merito alla FARA.

La FARA, Alleanza nella Ricerca per l’Atassia di Friedreich, è un’organizzazione caritatevole no-profit il cui scopo è accelerare la ricerca per giungere a delle terapie e a una cura per l’atassia di Friedreich. A partire dalla sua fondazione nel 1998, da parte di famiglie colpite da questa malattia e di alcuni scienziati, la FARA ha concesso più di 7 milioni di dollari in borse di studio agli scienziati di tutto il mondo che stanno cercando una cura. [ http://www.FAResearchAlliance.org ]

Contatto

Ronald Bartek
President, Friedreich’s Ataxia Research Alliance
(703) 413-4468
fara@FAResearchAlliance.org